اين اختراع روش نوين ساخت صنعتي ماده موثره دارويي آتراكوريوم بسيلات را در بر مي گيرد. روشهاي ساخت پيشين اين ماده موثره دارويي داراي مشكلات فني شامل استفاده از حلالهاي سمي و خطر ناك، استفاده از تقطير در فشار كمتر از 01/0 ميلي متر جيوه و دماي بالاي 130 درجه سانتي گراد، استفاده از دستگاه فريز دراير در مرحله خشك كردن محصول نهايي ، استفاده از رنج وسيعي از حلالهاي آلي در پروسه توليد ، طولاني بودن مراحل ساخت، نياز به تجهيزات خاص در فرايند توليد و محصول ناخالص و بي كيفيت مي باشد .لذا به دنبال راه حل براي حل مشكلات فني فوق فرايند ساخت نوين حاضر طوري طراحي شده كه موانع فني در سر راه توليد آن كاملا برطرف شده و روش اختراعي جديد به محصولي با راندمان بالا و كيفيت و خلوص قابل قبول با معيارهاي فارماكوپه BP , USP. منجر مي گردد. روش نوين استفاده شده قابل اجرا در صنعت نيز مي باشد.

خلاصه توصيف اختراع: اين اختراع با عنوان " فرآيند نوين ساخت ژل بدون استفاده از حلالهاي هيدروالكلي و آب" در برگيرنده فرايند نويني در زمينه فني شيمي براي ساخت ژل هاي دارويي, آرايشي و شيميايي است كه حاوي اتيل سلولز و يا مشتقات ديگر سلولز از جمله هيدروكسي اتيل سلولز هستند. در فرمولاسيونهاي رايج ژل هاي دارويي، آرايشي و شيميايي از آب يا حلالهاي هيدروالكلي (آبي- الكلي) به عنوان پايه / حلال استفاده مي شود. با توجه به وجود آب در فرمولاسيونهاي رايج، بايد از مواد نگهدارنده براي جلوگيري از آلودگي ميكروبي محصول نيز استفاده نمود. علاوه بر اين، به خاطر حضور آب در فرمولاسيونهاي رايج، مواد متشكله اين ژلها مستعد واكنشهاي شيميايي به خصوص هيدروليز هستند. در اختراع حاضر براي حل اين مشكل فني از پلي اتيلن گليكول يا گليكولهاي ديگر به عنوان پايه / حلال استفاده شده و ژل با استفاده از 1 تا 35% اتيل سلولز يا سلولزهاي مشابه و با استفاده از شرايط دما و اختلاط مناسب تشكيل مي شود. ضمنا به دليل عدم استفاده از آب به عنوان پايه / حلال نيازي به استفاده از مواد نگهدارنده نمي باشد. ژل تهيه شده با اين فرآيند در زمينه هاي ديگري از جمله حامل كاتاليزورها و غيره در صنايع شيميايي نيز مي تواند مورد استفاده قرار گيرد.

در اين اختراع براي اولين بار يك روشي سبز و ارزان قيمت براي رفع نيازهاي پژوهشي و به منظور تسهيل در فرايند توليد ايميدازول-1-استيك اسيد و داروي زولدرونيك اسيد ابداع شده است. ماده مياني كليدي ايميدازول-1-استيك اسيد در قالب واكنش چهار جزئي از گلايسين يا استرهاي آن با گلي اكسال، فرمالدئيد، آمونيوم كربنات، در آب و در دماي محيط با بهره و خلوص عالي سنتز شد (شكل 9). در اين عمليات تك ظرفي، بدون نياز به استفاده از ايميدازول و با استفاده از مواد اوليه ارزان قيمت، در فشار و دماي معمولي، توليد ايميدازول-1ايل-استيك اسيد با بهره و خلوص عالي انجام مي شود. كاهش هزينه توليد و در عين حال اجتناب از توليد ماده جانبي\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"دي اسيد 3\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"، از ديگر مشخصات مطلوب اين روش است. اين روش براي اولين بار انجام شده و هيچ گزارش مشابه در اين مورد در منابع داخلي و جهاني وجود ندارد. در اين فرايند ايميدازول و مواد مياني هالواستات سمي به عنوان مواد اوليه و حلال هاي سمي مورد استفاده قرار نمي گيرد. از ديگر نوآوري هاي اين اختراع استفاده حلال آنيسول در سنتز داروي زولدرونيك (شكل 10) كه به عنوان يك ملائي مناسب حتي پس از عمليات هيدروليز فسفونات ها، عملا سياليت مخلوط واكنش را به راحتي تامين مي كند. يكدست بودن مخلوط واكنش به ويژه پس از مرحله هيدروليز، به سهولت عمليات، كاهش ناخالصي و آساني به دست آوردن زولدرونيك با بهره و خلوص بالا كمك مي كند.

اختراع حاضر درمان سرطان با استفاده از بورتزوميب محصور شده در فرمولاسيون هاي ليپوزومي داراي فسفاتيديل گليسرول است كه مربوط به سيستم حمل داروي ضد سرطان بورتزوميب با استفاده از فسفاتيديل گليسرول مي باشد و در درمان سرطان مالتيپل ميلوما كاربرد دارد. اين اختراع يك فرمولاسيون ليپوزومي حاوي فسفوليپيدهاي فسفاتيديل گليسرول با 2 زنجيره اسيد چرب اشباع 14 تا 18 كربنه مي باشد و تا كنون در اختراعات و فرمولاسيونهاي قبلي مرتبط با داروي بورتزوميب به آن اشاره نشده است. در اختراع حاضر فرمولاسيون ليپوزومي ارائه شده داراي فسفوليپيدهاي ) HSPC) Hydrogenated soyphosphatidylcholine) ، (DSPG) 1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphatidylgelycerol ، 1و2dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)DPPC), 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphol(DPPG) وكلسترول مي باشد. فرمولاسيون ليپوزومي مورد نظر در محلول مانيتول/ اسيد استيك با pH=7 به عنوان بافر ، حل و به روش ethanol injection تهيه شد. پس از حل كردن فيلم ليپيدي، براي حذف مانيتول ،اسيد استيك و اتانول ، دياليز در بافر PBS با pH=7 انجام شد .بعد از دياليز سوسپانسيون ليپوزومي به صورت Over night با دارو انكوبه گرديد.نهايتا براي حذف داروي انكپسوله نشده نيز از روش دياليز با بافرهاي PBS وسوكروز /فسفات با pH=7 استفاده شد . دارو بدليل هيدروفوب بودن براحتي مي تواند از غشا ليپوزوم عبور كند و وارد آن شود ولي در داخل ليپوزوم با مانيتول و DSPG به عنوان انترپ كننده ها پيوند برقرار كرده و در داخل ليپوزوم بدام مي افتد، در نتيجه دارو قادر به خروج از ليپوزوم نيست، به همين دليل رهش دارو به آهستگي انجام مي شود. در واقع DSPG بدليل بار نت منفي با بورتزوميب كه در Ph=7 داراي بار نت مثبت است قادر به برقراري پيوند الكترواستاتيك بوده و در انترپ كردن دارو نقش موثري دارد، از طرفي خاصيت فيوزوژنيك داشته و باعث ادغام شدن ليپوزوم به غشاي سلول هدف شده ودر نتيجه منجر به انتقال دارو بدرون سلول و رهش آن در سيتوپلاسم سلول مي گردد . در اين مطالعه علاوه بر فرمولاسيونهاي مورد ادعا ، فرمولاسيون هاي ذكر شده در پتنت هاي قبلي مانند فرمولاسيون (HSPC-chol-mPEG ) نيز به عنوان معياري براي مقايسه ادعا تهيه شدند. مقايسه هم به صورت برون تن وهم به صورت درون تن انجام شد .نتايج به دست آمده نشان داد كه ميزان رهش دارو در فرمولاسيون هاي مورد ادعا نسبت به فرمولاسيون هاي قبلي مورد مقايسه كمتر بوده كه براي دليوري بورتزوميب به محوطه تومور مهم است .لازم به ذكر است كه تفاوت معني داري از نظر سميت سلولي، سايز تومور و بقا بين فرمولاسيون هاي مورد ادعا و فرمولاسيون هاي اشاره شده در اختراعات ديگر وجود داشت.

اريترومايسين يكي از پر كاربردترين داروهاي مصرفي در ايران و جهان است. به همين دليل بالا بردن بازده كاهش هزينه ها و بهينه سازي شرايط توليد اين داروي وارداتي در داخل كشور بسيار حائز اهميت است. در همين راستا تركيبات محيط كشت ميكروارگانيسم ها بروي رشد پارامترهاي سينتيكي و توليد محصولات اثر زيادي دارند. در اين اختراع از آرد كنجاله كلزا - كنجاله روغن گيري شده و آسيا شده دانه كلزا - كه حاوي مقادير زيادي پروتئين، فيبر و رطوبت بوده و در ايران نيز به وفور توليد مي شود و در دسترس است و داراي قيمت بسيار ارزاني است. به جاي ساير منابع متداول نيتروژني نظير آراد سويا، روغن سويا و ... استفاده و نتايج بررسي شده است. نتايج حاصله نشان داده است كه استفاده از مقدار مشخصي از آرد كلزا در محيط كشت توليد اريترومايسين نسبت به همان ميزان آرد سويا باعث توليد مقدار بيشتري از محصول اريترومايسين مي شود بازده توليد نيز به اندازه 1.7 برابر بيشتر مي شود. از سوي ديگر در صورت استفاده از آرد كنجاله كلزا، طول فرايند كوتاهتر شده و همچنين در مرحله خالص سازي و جداسازي محصول نيز از هزينه هاي تحميلي استخراج روغنها به سيستم جلوگيري مي شود اين نكات در صنعت توليد آنتي بيوتيك ها اهميت داشته و به همين دليل استفاده از كنجاله آرد كلزا را به ساير منابع نيتروژني ارجح مي دارد. در اين اختراع براي توليد اريترومايسين از باكتري رشته اي saccharopolyspora erythraea استفاده شده است. دوره گرماگذاري 11 روز ، دور شيكر 220rpm ، دماي انكوباتور 33C و PH اوليه محيط 6/8 بوده است. در طμول فرايند تغييرات مورفولوژي باكتري PH، بيومس ، برخي پارامترهاي تخمير نظير شدت توليد بيومسγX سرعت ويژه رشد باكتريμ شدت ويژه توليد ارتيرومايسين qcy ، شدت توليد اريترومايسينγery و بازده توليد اريترومايسين نسبت به بيومس yery/bio اندازه گيري شده است ميزان اريترومايسين تام ، اريترومايسين A و فعاليت اريترومايسين توليد شده به ترتيب به روشهاي اسپكتروفتومتري، HPLC و ميكروبيولوژيك سنجيده شده است. بر طبق نتايج به دست آمده استفاده از آرد كلزا در مقايسه با آرد سويا در محيط كشت پايه، موجب افزايش توليد اريترومايسين شده است. بطوريكه نسبت اريترومايسين توليد شده در محيط حاوي آرد كلزا، در غلظتهاي 10، 20، 30، 35، 40 و 50 گرم در ليتر به ترتيب 2/09 ، 2/47 ، 1/49 ، 1/28 ، 0/7 و 1/23 برابر اريترومايسين توليد شده در محيط حاوي آرد سويا بوده است.